Las tijeras moleculares: entre la promesa terapéutica y los desafíos éticos

CRISPR-Cas9 (‘Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats’, por sus siglas en inglés) es una técnica de edición genómica que ha revolucionado la forma de modificar el ADN de los seres vivos.

Cuando uno lee la frase “modificar el ADN” seguro le viene a la mente los experimentos del Dr. Wu en la película “Jurassic Park” de 1993. Pero a la fecha estos son científicamente posibles. Sin embargo ¿serán éticos? Para responder esta pregunta hay muchos enfoques que han llevado a que existan regulaciones sobre su uso en diferentes países.

CRISPR-Cas9 es una herramienta tan poderosa que ha generado muchos debates en el mundo en términos de seguridad ética y política. ‘Grosso modo’, los usos de CRISPR-Cas9 abarcan tres puntos: (1) el uso terapéutico, tal y como ocurre en Inglaterra para tratar enfermedades sanguíneas hereditarias (por ejemplo, la anemia falciforme y beta-talasemia); (2) mejoramiento, utilizado únicamente en plantas para tolerar el cambio climático y en algunos animales de consumo humano; y, por último, (3) con fines de investigación, para el mejoramiento genético agrícola y ganadero, y para tratar diversas afecciones monogénicas (enfermedades causadas por mutaciones en un solo gen).

¿Cómo funciona CRISPR-Cas9? Pues muy simple: son “tijeras moleculares” que cortan un trozo de genoma que se quiere retirar y lo reemplazan mediante un mecanismo de reparación. De esta manera se puede agregar mejoras (inserción) que se verán reflejadas en la traducción a proteínas, y se pueden retirar (deleción) regiones cortas con mutaciones y reemplazarse por los nucleótidos correctos.

No obstante, los riesgos asociados a la utilización de CRISPR-Cas9 son diversos y muy graves. Pueden darse, por ejemplo, efectos fuera del objetivo (‘off-target effects’) si las tijeras moleculares cortan en lugares no deseados, alterando genes no relacionados. Tenemos también el mosaicismo, que puede ocurrir porque no todas las células embrionarias tendrán la misma edición, lo que puede afectar a la eficacia y la seguridad. Además, está el riesgo de inserciones y deleciones no intencionadas porque CRISPR-Cas9 puede producir cambios no deseados en el ADN objetivo; puede generar activación o inhibición de genes, mientras que la edición puede ser perjudicial para genes cercanos o ligados, o inmunogenicidad, o el sistema inmune puede reconocer a las proteínas Cas9 como extrañas y despertar una respuesta descontrolada. Finalmente, está el tema ético y de seguridad, debido a que, a largo plazo, no se llegaría a comprender el efecto de la edición genética en humanos.

Todos estos riesgos están englobados en el tema de la inespecificidad. En términos científicos, la inespecificidad se da cuando las tijeras moleculares no se colocan en la región precisa para realizar el corte. Para solucionar este problema se vienen desarrollando variantes de Cas9 con mayor especificidad. Además, con herramientas bioinformáticas y simulaciones computacionales se logra direccionar a las tijeras para evitar cortes en sitios no deseados. De esta manera, producto de la comunicación abierta y la colaboración internacional, se están consiguiendo grandes hallazgos en modelos animales; de hecho, algunos han llegado al ensayo clínico bajo la supervisión estricta de comités de ética y agencias reguladoras a fin de garantizar la seguridad y transparencia de estos.

Ahora bien, si se usara esta técnica en embriones humanos, editando el genoma embrionario, ¿podrían curarse enfermedades genéticas hereditarias? La respuesta es afirmativa: se evitarían enfermedades genéticas tales como inmunodeficiencias primarias, cáncer, enfermedades del desarrollo, trastornos mentales, enfermedades cromosómicas, etc.

Sin embargo, pese a las claras bondades que ofrece esta técnica, la regulación internacional ha limitado su uso y ha prohibido por completo la edición genómica en embriones. Aunque puede ser beneficioso, las cuestiones éticas discutidas en el siglo pasado despiertan preguntas importantes sobre la seguridad de la técnica. Entre las principales preocupaciones están las modificaciones hereditarias, la equidad y el acceso, el ya mencionado mosaicismo, el consentimiento informado para que las personas comprendan que la terapia no es 100% eficaz, la seguridad –porque no se conocen los efectos a largo plazo– y el mejoramiento genético, que implicaría cambiar atributos fenotípicos para mejorar el ‘fitness’ de la especie, alterando la evolución natural.

Precisamente en este último punto la línea entre tratar enfermedades y mejorar las características genéticas es muy difusa. Por ello, la siguiente pregunta no deja de ser válida: ¿Dónde trazar esa línea ética?