Los nueve culpables del envejecimiento

AGENCIA MATERIA

Hace ya 30 años que un gusano de un milímetro le dio al ser humano la lección de su vida. Aquella criatura era capaz de vivir el doble de lo normal y sin enfermedades. Con el tiempo, los humanos aprendieron que el secreto de su longevidad estaba en unos pocos genes y consiguió, modificándolos, crear otros gusanos que viven diez veces más o ratones matusalén que doblan su esperanza de vida y sin rastro de cáncer, una de las enfermedades más asociadas al envejecimiento. Por ahora no se ha logrado dar el salto para lograr lo mismo en humanos, pero, a cambio, empieza a estar clara la respuesta a una pregunta universal: ¿por qué envejecemos?

Treinta años después del primer estudio sobre los gusanos matusalén, un equipo de investigadores españoles ha analizado decenas de estudios realizados en estas tres décadas para recopilar las nueve causas demostradas del envejecimiento. El trabajo, publicado hoy en Cell, también desbanca supuestos remedios contra el envejecimiento y aventura cómo serán los fármacos que, en el futuro, permitirán alargar la vida y la salud de las personas.

“Por el momento, la única intervención con capacidad demostrada de extender la longevidad en modelos animales es la restricción calórica sin malnutrición”, explica Carlos López-Otín, bioquímico de la universidad de Oviedo y coautor del estudio. Pero ni siquiera esa restricción calórica, que se logra comiendo menos, ha demostrado aún ser efectiva para alargar la vida a los humanos.

Las buenas noticias son que los estudios con gusanos, ratones y otros animales realizados en estas tres décadas son “la demostración de que algo que parecía imposible se puede lograr”, opina López-Otín. De hecho un puñado de seres humanos conocidos como supercentenarios y liderados por la francesa Jean Calment, que vivió 122 años, son la prueba de que nuestra especie ha desarrollado variantes genéticas capaces de neutralizar o retrasar el envejecimiento.

También hay enfermedades humanas que han permitido desvelar nuevos mecanismos contra el envejecimiento. “Hay dolencias hereditarias humanas, como el enanismo de Laron, que se han asociado con menor incidencia de enfermedades, como cáncer, pero no hay datos de longevidad”, explican María Blasco y Manuel Serrano, investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas y coautores del estudio en Cell.

DAÑOS PRIMARIOS El trabajo agrupa las causas del envejecimiento en tres niveles. El primario incluye daños en el ADN, la información genética que va almacenada en cada una de nuestras células y que guarda las instrucciones para el correcto funcionamiento del cuerpo. Cuando se dañan esas instrucciones aparecen mutaciones que dan lugar al cáncer, una enfermedad tan atada al envejecimiento que ambos “pueden considerarse dos manifestaciones diferentes del mismo proceso”, dicen los autores.

El daño en el ADN también causa enfermedades de envejecimiento acelerado y que convierten a personas de 30 años en ancianos. El grupo de López-Otín lleva años investigando alguna de esas dolencias y ya ha hecho importantes avances. “En nuestro laboratorio hemos podido revertir completamente el envejecimiento acelerado en ratones mediante modificaciones genéticas”, señala.

Otro daño primario del envejecimiento es la acumulación de desechos. Los ejemplos más comunes son enfermedades degenerativas como el alzhéimer o el párkinson. Muchos investigadores piensan que estas dolencias surgen cuando falla el sistema de recogida de basura del cuerpo, que se encarga de limpiar proteínas defectuosas. Estas se acumulan en el cerebro produciendo pérdida de memoria, espasmos y otros síntomas de las enfermedades mencionadas.

El año pasado María Blasco y otros investigadores de su centro presentaron un nuevo animal excepcionalmente longevo. Se trataba de un ratón al que le habían inyectado un gen que alarga los telómeros, estructuras que protegen el ADN. Esos ratones vivían hasta un 24% más y, lo que es más, la técnica que se usó para inyectarles el gen en cuestión, conocido como terapia génica, ya se ha probado en algunos casos con humanos. “Además estos ratones no desarrollan más cáncer por vivir más tiempo”, señalan Blasco y Serrano. En un futuro las mismas técnicas podrían usarse en humanos.

DAÑOS SECUNDARIOS La longevidad es cuestión de equilibrio. Cuando este falla, mecanismos que en principio son esenciales para la supervivencia se vuelven contra el organismo. Esto es lo que sucede con las tres causas secundarias del envejecimiento. En unos casos, el mecanismo que limpia las células dañadas o viejas deja de funcionar correctamente y, lo que supone un efectivo sistema de reemplazo, se convierte en una fuente de envejecimiento acelerado. Lo mismo sucede con otros dos procesos que, hasta hace poco tiempo, se habían ensalzado como soluciones contra el envejecimiento, pero que ahora son parte del problema, según los autores. El primero son los antioxidantes como la vitamina E, ensalzados como remedio antiedad. No hay ninguna prueba genética de que los antioxidantes retrasen el envejecimiento, dicen los autores. No son los primeros en criticarlos, el año pasado, James Watson, padre de la estructura del ADN, ya avisó que la moda de los antioxidantes podría estar restándole efectividad a los tratamientos contra el cáncer.

Hasta ahora comer poco había sido la gran esperanza blanca contra el envejecimiento. En cierta manera sigue siéndolo, pues hasta en primates se ha demostrado que restringir calorías retrasa enfermedades cardiovasculares y cáncer, aunque no está claro si también alarga la vida. Cuando el cuerpo siente una escasez de alimento pone en marcha mecanismos de protección que pueden ser beneficiosos a medio plazo pero posiblemente dañinos a largo, sugieren los autores del trabajo. “Los estudios en humanos están actualmente en marcha y todavía falta tiempo para que se conozcan los resultados”, dice López-Otín.

DAÑOS TERCIARIOS El cuerpo humano puede regenerarse de muchas maneras. Cada día, cualquier cuerpo genera células con mutaciones que pueden desarrollar el cáncer. Pero el propio cuerpo compensa estos problemas inherentes a la vida y la evolución con contramedidas como el suicidio programado que obliga a las células dañadas a matarse. Por otro lado el cuerpo genera constantemente células madre capaces de regenerar tejidos o estimular el sistema inmune. El tercer nivel del envejecimiento surge cuando estos sistemas colapsan. El paso de los años reduce la capacidad de generar células madre, por ejemplo, lo que conlleva un deterioro más acelerado. En otros casos parece que los tejidos dejasen de hablar el mismo idioma, se dejen de entender y comiencen a atacarse, produciendo inflamación, que, a su vez, es la antesala del cáncer.

Ahora que las verdaderas causas del envejecimiento están algo más claras, el objetivo es dirigirse hacia nuevas terapias, como ha sucedido con el cáncer y el desarrollo de tratamientos cada vez más específicos de acuerdo con el tipo de tumor o el perfil genético del paciente. De hecho el estudio actual pretende emular el éxito de uno similar que agrupó las seis marcas del cáncer en 2000 (después aumentadas a 10 en 2011) y que fue clave para la comprensión actual de la dolencia.

“Las intervenciones sobre algunos de los nueve procesos, como las que tratan de atenuar la inestabilidad genómica, parecen lejanas todavía, pero las relacionadas con los sistemas de regulación metabólica o la reprogramación epigenética pueden ser más accesibles”, opina López-Otín. Los cambios epigenéticos son como anotaciones al margen del ADN que modifican su significado, es decir, su funcionamiento. Desde hace unos años, esas anotaciones epigenéticas parecen estar relacionadas con varias enfermedades, entre ellas las de envejecimiento acelerado, o progerias.

“Los estudios realizados en individuos con envejecimiento prematuro de Lopez-Otín, y nuestros mismos resultados en individuos centenarios y pacientes de progeria proporcionan interesantes datos en este campo”, explica Manel Esteller, líder del grupo de epigenética del cáncer en el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Barcelona). “No obstante, estamos aún en fases precoces de las terapias para ralentizar el envejecimiento o determinar el tiempo de vida restante para una persona determinada”, advierte.