El lado oscuro de la Salmonella

De niño mi mamá me prohibía comer cosas en la calle aunque no siempre le hacía caso. Es enfermera y sabía que la falta de higiene en la preparación de cachangas, papas rellenas [de papa], habitas, churros, chancaca pegada en papel con grageas, entre otros deliciosos potajes que venden en la puerta de los colegios, me podrían causar una fiebre tifoidea.

La responsable es una bacteria llamada Salmonella typhimurium cuya infección causa fiebre, dolor abdominal y profusas diarreas. Si no se recibe un tratamiento adecuado, provoca la muerte debido a hemorragias intestinales, insuficiencia renal y peritonitis.

Salmonella typhimurium responsable de la tifoidea. Fuente: Wikimedia Commons.

Un dato interesante es que esta bacteria se aloja en la vesícula biliar del uno al cinco por ciento de los infectados, principalmente, mujeres; quienes se vuelven portadores del patógeno sin manifestar algún síntoma. Al menos, eso se creía…

A 13.000 kilómetros de nuestro país, un grupo de investigadores del Instituto del Cáncer de Holanda, liderados por la Dra. Tiziana Scanu, hicieron un sorprendente descubrimiento al analizar muestras de cáncer de vesícula biliar de pacientes de la India y Holanda: mientras que ambos grupos compartían una mutación en el gen P53 (un conocido supresor de tumores), los asiáticos presentaban una abundante expresión del gen c-MYC.

c-MYC es un conocido protooncogén. Es decir, tiene la capacidad de activar otros genes, especialmente, los que están relacionados con la división celular (todo lo contrario a P53). Si c-MYC se expresa en grandes cantidades o en momentos inoportunos, provoca una proliferación descontrolada de las células, generando tumores y cáncer.

India y Pakistán son dos de los países con mayor incidencia de cáncer de vesícula biliar y casos de fiebre tifoidea en el mundo. Y no solo eso. Un estudio realizado en la India hace 15 años encontró que el riesgo de padecer cáncer de vesícula biliar fue nueve veces mayor en las personas con tifoidea crónica. Todas estas evidencias apuntan a una fuerte asociación entre estas dos enfermedades; sin embargo, nadie ha elucidado el mecanismo por el cual Salmonella podría provocar cáncer.

Incidencia de cáncer de vesícula biliar en el mundo. Fuente: Hundal & Shaffer (2014).

Es aquí donde entra el hallazgo de los investigadores holandeses. Es probable que el exceso de c-MYC y la infección por Salmonella registrados en los pacientes indios sean la causa de la alta incidencia de este tipo de cáncer en ese país. Un estudio publicado en el 2013 ya mostraba indicios de que la infección crónica de la vesícula biliar de ratones por esta bacteria provocaba un significativo aumento del tamaño de este órgano (hiperplasia) y una transformación del tejido maduro por uno con mayor capacidad proliferativa (metaplasia), dos situaciones consideradas por muchos investigadores como fases premalignas.

La Dra. Scanu y su equipo decidieron revelar, de una vez por todas, el mecanismo por el cual la Salmonella provocaba el cáncer de vesícula biliar. Para ello utilizaron ratones que tenían el gen P53 inactivado y una abundante producción de c-MYC (ratones Apc^+/min) —simulando las características de los pacientes indios—, los cuales fueron infectados con Salmonella. Los investigadores observaron que estos ratones desarrollaron cáncer de colon aproximadamente un año después de la infección.

En un segundo experimento utilizaron cultivos celulares de fibroblastos y de epitelio vesicular de ratones Apc^+/min y los sometieron a dos tratamientos. Un grupo fue infectado con Salmonella y el otro fue expuesto a las moléculas secretadas por la bacteria durante la infección (moléculas efectoras). En ambos casos, las células se volvieron cancerosas, incluso si fueron tratados con antibióticos después de la infección. Además, cuando se injertaron estas células en otros ratones, promovieron la aparición de tumores.

Este experimento reveló que Salmonella —a través de sus moléculas efectoras— activan dos proteínas señalizadoras (AKT y MAPK), en las células infectadas. Existe abundante evidencia de que la activación de AKT y MAPK promueven el desarrollo de tumores. Además, la inactivación de P53 y la sobreexpresión de c-MYC, crean una predisposición a desarrollar diversas neoplasias. Este sería el mecanismo molecular que relaciona a la bacteria con este tipo de cáncer.

Mecanismo molecular que relaciona la infección por Salmonella y el desarrollo de cáncer de vesícula. Fuente: Zhang et al. (2015).

Es muy importante indicar que al menos el 15% de los tipos de cáncer son producidos por agentes infecciosos, especialmente, virus. Por ejemplo, el virus de la hepatitis C (HCV) puede provocar cáncer de hígado o el virus del papiloma humano (HPV) el cáncer de cuello uterino. En el caso de las bacterias, la infección crónica de Helicobacter pylori (responsable de la gastritis) puede causar cáncer de estómago.

De esta manera, se ha demostrado el mecanismo por el cual otra bacteria —la Salmonella— provocaría el cáncer de vesícula biliar. Esto es importante saber puesto que la fiebre tifoidea es endémica en nuestro país y, tal vez, algunos de los casos reportados de este tipo de cáncer —que es muy raro— se deban a esta bacteria.

Referencia:

Scanu, T et al. Cell Host Microbe 17(6): 763-774 doi: 10.1016/j.chom.2015.05.002 (2015).