Reconstruyendo un sistema nervioso, neurona por neurona

Caenorhabditis elegans, C. elegans de cariño, es un pequeño gusano redondo (nemátodo) transparente que mide tan solo un milímetro de largo. Es uno de los organismos más estudiados por los científicos, tanto así que se conoce el número exacto de células que tiene en su fase adulta: 959, de las cuales 302 son neuronas.

Caenorhabditis elegans. Fuente: Wikimedia Commons.

Las neuronas son las células que conforman el sistema nervioso de los animales cuya función es recibir estímulos para transmitir impulsos nerviosos a través de señales eléctricas a otras células del cuerpo para generar una determinada acción (movimiento, contracción muscular o secreción glandular). Su particular morfología le permite comunicarse con una o más neuronas a la vez (sinapsis), a través de largas distancias y formando intrincadas redes para que el animal pueda responder a los estímulos del entorno: luz, temperatura, cantidad de alimentos, amenazas, feromonas, etc. En otras palabras, son responsables de la inteligencia animal.

Actualmente, los neurocientíficos trabajan en el desarrollo de un mapa de toda la red neuronal —cada neurona y las conexiones entre ellas— de nuestro cerebro para poder entender qué es lo que nos hace únicos: nuestra conciencia, sentimientos y pensamientos. Por otro lado, al tener un mapa de nuestra red neuronal podremos ubicar las regiones que fallan en personas con diversos trastornos cerebrales, desórdenes psiquiátricos y de comportamiento, tales como, la esquizofrenia y el autismo. La iniciativa que engloba todo este esfuerzo se llama el Proyecto del Conectoma Humano y es impulsado por el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos.

Sin embargo, los humanos no seremos los primeros en contar con un mapa de todo el cableado de nuestra red neuronal (también conocido como conectoma). Este privilegio lo tiene el pequeño gusano redondo que abrió esta nota: C. elegans.

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Sydney Brenner nació en 1927 en Germiston, Sudáfrica. A la edad de 15 años ingresó a la Universidad del Witwatersrand en Johannesburgo para estudiar medicina y su tío, como premio, le regaló un microscopio. Fue aquí donde inició su contacto con la verdadera ciencia. Al año siguiente se matriculó en los cursos de fisiología y anatomía y se dio cuenta que su interés estaba volcado hacia el estudio de la célula y sus funciones. Al terminar sus cinco años de carrera se percató que era muy joven para practicar la medicina por lo que siguió cursos de graduados en anatomía y fisiología. Aprendió mucho de fisicoquímica, microscopía y neurología. Luego fue invitado por el profesor de histología Joseph Gillman para continuar con sus investigaciones. Dos años después sustentaba su tesis y obtenía su máster. En 1951 obtenía su grado de médico cirujano (casi no lo logra por dedicarse a la investigación científica) y fue admitido como estudiante de doctorado en la Universidad de Oxford. Después de años viajando por Estados Unidos y abrir un laboratorio en su universidad en Sudáfrica, Brenner obtuvo una plaza en la Universidad de Cambridge en 1956 y compartió oficina por 20 años con Francis Crick, codescubridor de la estructura del ADN. Fue en este momento donde empezó sus estudios con C. elegans.

Sydney Brenner. Fuente: MRC Laboratory of Molecular Biology.

Debido a su simplicidad (pequeño tamaño y poco número de células) y complejidad (tenía muchas de las estructuras que tienen los animales más complejos), ambos a la vez, C. elegans se convirtió en el organismo favorito de los científicos para todo tipo de estudios: biología celular, genética, fisiología, neurobiología, etc. Por ejemplo, le podían “apagar” genes específicos para ver que ocurría con el organismo, incluso, le hicieron un seguimiento a cada una de sus 959 células —desde que era un huevecillo hasta su fase adulta— para determinar el linaje de cada una de ellas. Esto lo hizo John Sulston en 1983 y ganó el Nobel por ello en el 2002.

Sin embargo, Brenner tenía otra idea en mente: determinar el “cableado” de las 302 neuronas de C. elegans para entender su comportamiento y, por qué no, recrearlo artificialmente.

En 1974 puso en marcha su idea. Haciendo gala de sus años en el laboratorio de histología durante su maestría, rebanó como si fuera una jamonada a los pequeños nemátodos; y, a través de un microscopio electrónico, le tomó una fotografía a cada una de las tajadas para poder identificar la posición exacta de todas las neuronas. En total se capturaron cerca de 20.000 fotos y el análisis de todas ellas recayó en las manos de John G. White, que en ese entonces investigaba en el laboratorio de Brenner.

El trabajo tomó más de una década, hasta que en noviembre de 1986, Brenner, White y otros colaboradores publican sus resultados en un artículo de más de 300 páginas en la revista Philosophical Transactions of The Royal Society B (pueden descargar el pdf aquí).

Reconstrucción en 3D del conectoma de C. elegans. Los nodos son neuronas y los cables son los axones que los conectan con otras neuronas y con las células musculares. Fuente: Scientific American.

Por ahora, C. elegans es el único organismo que cuenta con su conectoma completo. Sin embargo, a pesar de ubicar cada neurona y sus conexiones con otras dentro del sistema nervioso de C. elegans, éste resultó ser demasiado complejo para recrearlo artificialmente como lo quería hacer Brenner. Es aquí donde entra en juego la Dra. Cornelia ‘Cori’ Bragmann.

En 1987, Cori entro al MIT a trabajar en el laboratorio del Dr. Robert Horvitz, otro de los grandes expertos en C. elegans y ganador del Nobel junto a Brenner y Sulston años después. En el laboratorio, Cori observó que el nemátodo extrañamente se veía atraído por determinados compuestos químicos en el agua y nadaba hacia él (quimiotaxis). Nadie sabía nada acerca de este comportamiento así que le propuso al Dr. Horvitz identificar cuál de las 302 neuronas de C. elegans era la responsable, a partir de los mapas elaborados un año atrás por Brenner y White.

El trabajo no era tan complicado, sólo tenía ubicar y quemar cada una de las 302 neuronas, una por una, con la ayuda de un microscopio y un rayo láser muy potente, y luego ver si la quimiotaxis se inhibía o no. Sin embargo, lo primero que descubrió no fue eso, sino la neurona responsable de la hibernación en el gusano. Después de meses de trabajo finalmente encontró la neurona responsable de rastrear el sabor de los compuestos químicos disueltos en el agua. Sin esa neurona, el comportamiento cesaba completamente. Hasta se podía matar a las otras 301 neuronas restantes y dejarla viva a ella para que la quimiotaxis funcionara. Cori además descubrió muchas cosas más, incluso el Dr. Horvits le dijo alguna vez que su gran fortaleza como científica se debía a que ella podía pensar como un gusano.

Y así como Cori, otros investigadores en el mundo han identificado la función de cada una de las neuronas de C. elegans, tanto así que ya tenemos un mapa detallado y en tres dimensiones de toda la red neuronal de este pequeño gusano.

Pero la tecnología avanza y las técnicas usadas por Brenner, entre los años 1970 y 1980, se han mejorado y automatizado. En el 2012, investigadores del Departamento de Genética del Albert Einstein College of Medicine liderados por el Dr. Scott Emmons han construido el conectoma de un C. elegans macho (el cual tiene 81 neuronas más que el C. elegans hermafrodita) en sólo tres años. Como curiosidad, sólo el 0,05% de los C. elegans son machos. El resto son hermafroditas, por eso han sido los más estudiados.

Incluso ahora podemos ver, en vivo y en directo, a cada una de las neuronas de C. elegans en pleno funcionamiento. Podemos identificar en tiempo real las neuronas que se activan ante un determinado estímulo gracias a un reciente estudio publicado ayer en Nature Methods.

Si tomamos en cuenta los diez años que le tomó a Brenner construir el conectoma de C. elegans (con 302 neuronas) o los tres años que le tomó a Emmons hacer lo propio con el macho de 383 neuronas, ¿cuánto nos tomaría hacer lo mismo con las 86 mil millones de neuronas y billones de conexiones neuronales del cerebro humano?

Referencias:

Prevedel, R. et al. Nature Meth. doi: 10.1038/NMETH.2964 (2014).

Nature News, Scientific American & The New York Times.