Una vacuna diseñada a partir de las características del propio tumor acaba de superar una de las pruebas más importantes de su desarrollo. Las farmacéuticas Moderna y Merck anunciaron el pasado 19 de agosto resultados positivos de un ensayo clínico en fase 3. Intismeran autogene, una terapia personalizada basada en ARN mensajero que, administrada junto con la inmunoterapia pembrolizumab, alcanzó sus objetivos de supervivencia libre de recaída y supervivencia libre de metástasis a distancia en pacientes con melanoma de alto riesgo.
A diferencia de las vacunas preventivas que conocemos, esta no busca impedir que una persona desarrolle melanoma. Su objetivo es ayudar al sistema inmunitario a reconocer y atacar las características particulares del cáncer de un paciente después de que el tumor ha sido extirpado. Para ello, se analiza el material genético del tumor y se identifican mutaciones que pueden convertirse en objetivos de la respuesta inmunitaria.
No se trata, además, de una promesa improvisada. En un ensayo de fase 2, la combinación de intismeran autogene y pembrolizumab ya había mostrado resultados prometedores, pues tras cinco años de seguimiento, redujo en 49% el riesgo de recaída o muerte y en un 59% el riesgo de metástasis a distancia frente al uso de pembrolizumab a solas.
Sin duda, los nuevos datos de fase 3 refuerzan ese rumbo y abren la posibilidad de una nueva etapa de la medicina personalizada contra el cáncer. Sin embargo, todavía es pronto para hablar de una “vacuna contra el melanoma” disponible para los pacientes, ya que las compañías deben presentar los datos completos del estudio y avanzar en el proceso de evaluación y aprobación regulatoria.
Pero más allá de ellos, el hito demuestra que la lucha contra este tipo de cáncer ha entrado en un terreno inédito. Una realidad que obliga a plantearse una pregunta más amplia: ¿cuánto ha cambiado realmente el tratamiento del melanoma en los últimos años y hasta dónde puede llegar esta nueva generación de terapias?
El melanoma es el tipo más agresivo de cáncer de piel y su incidencia viene aumentando desde hace varias décadas. “Actualmente se diagnostican alrededor de 330.000 casos nuevos al año en el mundo y, si las tendencias actuales se mantienen, la cifra podría llegar a unos 510.000 casos anuales hacia 2040”, aseguró Karina Aliaga, oncóloga y gerente de Innovación e Investigación de Pacífico Salud a Somos.
Aunque el principal factor ambiental detrás de esta tendencia es la exposición a la radiación ultravioleta, especialmente cuando es intermitente e intensa y provoca quemaduras solares, también influyen otros factores, como la edad, los antecedentes familiares, el número de lunares, el fenotipo cutáneo y la susceptibilidad genética, según el doctor Alfredo Aguilar, director médico del Centro Especializado de Oncología de Clínica Internacional.
El aumento, además, no es homogéneo. Es más marcado en poblaciones de piel clara y con elevada exposición solar, como las de Australia, Europa y Norteamérica, y cada vez adquiere mayor peso entre los adultos mayores de 50 años.
No obstante, el Perú tampoco es ajeno a esta enfermedad, aunque aquí el melanoma no puede entenderse únicamente como un cáncer relacionado con la exposición solar. Y es que una de las particularidades es la elevada frecuencia del melanoma lentiginoso acral, un subtipo que aparece principalmente en las palmas de las manos, las plantas de los pies y debajo de las uñas.
“En una cohorte peruana de 1.136 pacientes, fue el subtipo histológico más frecuente, con 38,1%. Además, 70,4% presentaba tumores T3-T4 y 63% tenía compromiso ganglionar al diagnóstico, lo que refleja que muchos pacientes llegan en etapas avanzadas”, explicó el oncólogo de Clínica Internacional.
Por eso, una lesión sospechosa no debería descartarse simplemente porque se encuentre en una zona que casi nunca recibe el sol. De acuerdo con Cleveland Clinic, señales como una línea oscura vertical debajo de una uña, una mancha que modifica su tamaño, forma o color, una lesión asimétrica con bordes irregulares o una herida que no cicatriza requieren evaluación dermatológica inmediata.
Detectar el tumor antes de que se profundice cambia radicalmente el pronóstico. Pero el desafío médico no termina cuando el cirujano logra extirpar la lesión.
Hace 15 o 20 años, señaló Gabriel De La Cruz, investigador y docente de la carrera de Medicina Humana de la Universidad Científica del Sur, las alternativas para un melanoma avanzado eran mucho más limitadas. Sin embargo, la llegada de la inmunoterapia cambió radicalmente ese escenario. Estos tratamientos permiten reactivar parte de la respuesta inmunitaria contra el tumor, mientras que las terapias dirigidas ofrecen otra alternativa para determinados pacientes, como aquellos cuyos tumores presentan mutaciones en BRAF.
Hoy, la inmunoterapia puede aplicarse incluso a pacientes a quienes ya se les extrajo todo el tumor visible mediante cirugía. La razón es que retirar la masa tumoral no garantiza que no queden células cancerosas en el organismo.
“Pueden quedar celulas tumorales microscópicas que todavía no podemos detectar con estudios de imágenes”, advirtió De la Cruz. Es lo que la medicina denomina enfermedad residual microscópica: células invisibles que permanecen en el cuerpo y que con el tiempo pueden multiplicarse hasta provocar una recaída local o una metástasis a distancia.
Para intentar destruirlas se utiliza el tratamiento adyuvante (postquirúrgico), administrando inmunoterapias como pembrolizumab o nivolumab. Aunque estos esquemas redujeron drásticamente las recaídas, no eliminan el peligro por completo y conllevan el riesgo de efectos adversos.
Es precisamente en este límite de la medicina actual donde cobra sentido el reciente avance: si la inmunoterapia demostró que el sistema de defensas puede combatir la enfermedad microscópica, la nueva vacuna de ARN mensajero busca que ese ataque sea mucho más preciso y adaptado a las características de cada paciente.
Para entender el fonde de este avance hay que partir de una aclaración fundamental: intismeran autogene —antes conocida como V940 o mRNA-4157— no es una vacuna preventiva, sino que se trata de una terapia que se administra a pacientes que ya tuvieron melanoma, después de la extirpación quirúrgica del tumor, con el objetivo de reducir el riesgo de recaída.
“Básicamente busca entrenar al sistema inmunitario para reconocer neoantígenos, que son proteínas anormales derivadas de las mutaciones específicas del cáncer de cada paciente”, mencionó la doctora Aliaga.
Aquí es donde la tecnología marca la diferencia. A partir del tejido del tumor se realiza una secuencia genética para identificar sus mutaciones, explicó De La Cruz. Luego, mediante herramientas bioinformáticas, se seleccionan los neoantígenos con mayor probabilidad de activar las defensas y se fabrica una molécula de ARNm específica para ese paciente en particular, capaz de codificar hasta 34 neoantígenos.
Sin embargo, la vacuna no actúa sola, sino que se administra en combinación con la inmunoterapia pembrolizumab porque ambos tratamientos cumplen funciones complementarias.
“La vacuna le enseña al sistema inmunitario qué debe atacar y pembrolizumab ayuda a quitar uno de los frenos que dificultan ese ataque”, destacó el investigador. La hipótesis de los científicos es que unir ambas estrategias genera una respuesta antitumoral mucho más potente y específica.
De recibir las aprobaciones correspondientes, el perfil del beneficiario ya está delimitado. De acuerdo con el ensayo de fase 3, la terapia está pensada fundamentalmente para pacientes con melanoma cutáneo en estadio IIB, IIC, III o IV completamente resecado. Es decir, personas a quienes se les retiró el tumor visible, pero que aún tienen un riesgo significativo de recurrencia.
Los resultados, sin embargo, no pueden extrapolarse automáticamente a otros tipos de melanoma, como el mucoso o el uveal, ni a pacientes con enfermedad metastásica irresecable o de bajo riesgo.
La idea de crear vacunas contra el cáncer se persigue desde hace décadas, pero muchos de los primeros enfoques buscaban estimular al sistema contra antígenos compartidos por distintos pacientes. La diferencia fundamental de esta estrategia está en que busca aprovechar las características particulares del tumor de cada persona mediante la integración de la secuenciación tumoral, la bioinformática y las plataformas modernas de ARN mensajero.
“El melanoma de cada paciente tiene un repertorio mutacional propio y esta estrategia intenta aprovechar precisamente esa individualidad”, subrayó Alfredo Aguilar.
A ello se suma que el melanoma es un tumor altamente inmunogénico y que ya ha demostrado gran sensibilidad a la inmunoterapia, lo que proporciona una base biológica favorable para combinar una vacuna de neoantígenos con un fármaco anti-PD-1.
“Aunque los resultados iniciales de fase 3 son prometedores y muestran una mejora en la supervivencia libre de recaída y en la supervivencia libre de metástasis a distancia, se debe mantener la cautela médica. Todavía necesitamos conocer los datos completos, el seguimiento a largo plazo, la toxicidad detallada y qué ocurre con la sobrevida global. Por eso, sería prematuro hablar de una ‘cura’”, advirtió Gabriel De La Cruz.
De confirmarse su eficacia y seguridad a largo plazo, el resultado podría marca un cambio importante en la forma de diseñar algunos tratamientos oncológicos: pasar de terapias definidas principalmente por el tipo de cáncer a estrategias cada vez más determinadas por las características moleculares del tumor de cada paciente.
La plataforma ya se evalúa, además, en otros tumores, incluidos el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de vejiga y el carcinoma renal. No obstante, el médico de la Universidad Científica del Sur enfatizó que no se puede asumir que la efectividad observada en melanoma se repetirá en todos los cánceres. “Cada tumor tiene una biología y un microambiente inmunológico diferentes”, precisó. Por eso, cada indicación deberá demostrar por separado qué neoantígenos pueden ser relevantes y qué respuesta inmunitaria es capaz de generar.
El mayor desafío, sin embargo, podría trasladarse de los laboratorios al sistema de salud. Y es que una terapia de este tipo no consiste simplemente en disponer de un medicamento y administrarlo: exige obtener tejido tumoral de buena calidad, secuenciarlo, procesar grandes cantidades de información genética, identificar neoantígenos mediante bioinformática y coordinar posteriormente su fabricación individualizada.
En el Perú, si bien existen profesionales y centros que realizan investigación oncológica y estudios moleculares de alto nivel, todavía persiste una brecha importante en cuanto a infraestructura para articular este proceso dentro de la atención pública.
Esta complejidad logística, sumada al costo que pueden alcanzar estas terapias, podría convertir a la medicina personalizada en un nuevo factor de inequidad. “El Perú debe invertir desde hoy en diagnóstico molecular, secuenciación y alianzas estratégicas entre hospitales y universidades para evitar que estos avances queden restringidos a unos pocos”, concluyó Gabriel de la Cruz.
El avance plantea, así, un doble desafío para el país: desarrollar la infraestructura necesaria para incorporar estas nuevas terapias y, al mismo tiempo, fortalecer la prevención, el diagnóstico temprano y el acceso oportuno al tratamiento. Porque el futuro de la medicina personalizada no dependerá únicamente de lo que la ciencia sea capaz de crear, sino también de quiénes podrán acceder a ella.
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