Pastilla contra los efectos de la radiación

Los accidentes nucleares son muy raros, pero, cuando ocurren, muchos operarios y bomberos que acuden a controlar el desastre se ven expuestos a grandes dosis de radiación que les provoca serios daños a la médula ósea (que es donde se producen todas las células de la sangre) y al tejido que recubre del tracto gastrointestinal, siendo este último la principal causa de mortalidad por envenenamiento radiactivo.

Es por esta razón que hay una necesidad no satisfecha de tratamientos preventivos o de mitigación que sean eficaces contra las incontrolables diarreas, los vómitos y la pérdida de líquidos provocados por el llamado síndrome gastrointestinal inducido por radiación.

Operarios ingresando al área de contención del accidente nuclear de Three Mile Island. Fuente: NPR.

Un reciente estudio publicado esta semana en Science Translational Medicine nos da cuenta de un nuevo fármaco que podría proteger a las personas de las dosis letales de radiación. El compuesto, que actualmente se encuentra en fase de ensayos clínicos para el tratamiento de enfermedades asociadas a la sangre (anemias, isquemias, etc.), también podría usarse para proteger a los pacientes de cáncer que reciben radioterapia.

Los investigadores, liderados por el Dr. Amato Giaccia de la Universidad de Stanford, observaron que dos proteínas llamadas HIF-1 y HIF-2 (Factor Inducible por Hipoxia 1 y 2, por sus siglas en inglés) cumplen un rol importante en el mantenimiento de la integridad de los intestinos en condiciones de estrés. Sin embargo, estas proteínas son inhibidas por otra llamada PHD (prolil hidroxilasa).

Modo de acción de HIF y PHD. Fuente: Nature Genetics Review.

De manera sencilla, las HIF son factores de transcripción. Esto quiere decir que son proteínas encargadas de activar otros genes (son los dedos que encienden los interruptores genéticos) para poder adaptar a las células a los bajos niveles de oxígeno que podría haber en el entorno. La PHD lo que hace es modificar químicamente las HIF para que sean degradadas por las células. Esto quiere decir que las PHD normalmente están activas cuando los niveles de oxígeno son altos y no necesitamos de las HIF.

Entonces, si las HIF tienen un efecto protector en los intestinos, ¿serán útiles para proteger el tejido gastrointestinal de los efectos de la radiación?

Para responder a esta pregunta, Giaccia y su equipo diseñaron ratones genéticamente modificados que no producían las proteínas PHD para que estas no inhibieran las HIF. Luego, formaron dos grupos de experimentación: en uno se encontraban los ratones sin PHD y en otro los ratones normales, y ambos fueron sometidos a altas dosis de radiación focalizada hacia el abdomen. Los resultados mostraron que los ratones normales vivieron como máximo 10 días más después de la exposición a la radiación, mientras que el 70% de los ratones que carecían de PHD seguían con vida después de 30 días. “Nos quedamos muy sorprendidos por la magnitud de la respuesta”, comenta Giaccia.

Obviamente, no podemos inactivar el gen de las proteínas PHD en las personas cada vez que acudan a controlar un accidente nuclear o sean sometidas a radioterapias. Lo mejor sería desarrollar una pastilla que inactive temporalmente las PHD cada vez que se requiera.

Entonces, Giaccia y su equipo hicieron un segundo experimento. Esta vez utilizaron una molécula llamada dimetiloxalil glicina (DMOG) cuya función es bloquear la acción de las PHD y que actualmente se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento de la anemia crónica.  Al igual que los ratones genéticamente modificados que carecían de las PHD, los que recibieron una dosis de DMOG —incluso 24 horas después de la exposición a la radiación— sobrevivieron más que los ratones que no recibieron DMOG. No solo eso, dos tercios de los ratones tratados con DMOG lograron sobrevivir 60 días después de la exposición a la radiación —30 días más que en el experimento anterior.

Si bien es cierto que el uso de DMOG 24 horas después de la exposición a la radiación no pudo hacer nada con respecto al daño inicial sufrido por el tracto gastrointestinal, sí ayudó a que el intestino se recupere gradualmente. Asimismo, los investigadores identificaron que es la HIF-2 y no la HIF-1 es la responsable de prevenir la toxicidad.

Es así que Giaccia y sus colaboradores demostraron que la inhibición de las PHD representan una novedosa estrategia de tratamiento para proteger y mitigar la toxicidad producida por las altas dosis de radiación en el tracto gastrointestinal que sería de gran utilidad para operarios y bomberos expuestos a dosis mortales de radiación en accidentes nucleares o a pacientes de cáncer que reciben tratamientos de radioterapia.

Referencia:

C. M. Taniguchi, Y. R. Miao, A. N. Diep, C. Wu, E. B. Rankin, T. F. Atwood, L. Xing, A. J. Giaccia, PHD Inhibition Mitigates and Protects Against Radiation-Induced Gastrointestinal Toxicity via HIF2. Sci. Transl. Med. 6, 236ra64 (2014). doi: 10.1126/scitranslmed.3008523

Vía Science Now.