Virus contra tumores

Durante los últimos días hemos escuchado en las noticias que han aparecido brotes de diversas enfermedades virales como el ébola en el África Occidental y el síndrome respiratorio por coronavirus en el Oriente Medio (MERS-CoV). Si a esto le sumamos los miles de infectados por dengue, fiebre amarilla, VIH, influenza, rubeola, papiloma y hepatitis que hay en el mundo, es un hecho que los virus pueden ser nuestros peores enemigos. Pero, no tendrían por qué serlo…

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En lo más recóndito de nuestro cuerpo, una  célula empieza a multiplicarse sin control. Nada parece detenerla pues el gen p53 ha sido inactivado debido a una mutación. Se empieza a formar una masa inquebrantable de células anormales que logran evadir la acción de nuestro sistema inmune. Algunas de ellas logran escapar y empiezan un viaje a través del torrente sanguíneo, colonizando nuevos tejidos. Se ha iniciado la metástasis. La masa deforme de células —ahora conocido como un tumor maligno— tiene sus propios vasos sanguíneos que lo alimentan. Destruye los tejidos circundantes para hacerse espacio a sí mismo afectando el funcionamiento de los órganos vecinos. De pronto empezamos a sentir unos extraños dolores en el cuerpo. No le damos importancia, por lo que aplazamos nuestra visita al médico. Los dolores se hacen cada vez más fuertes y ningún medicamento parece aliviarlos. Esta vez sí visitamos al doctor quien nos manda a realizar una serie de exámenes, entre ellos, unas radiografías y tomografías… ¡Ahí están! Unos pequeños puntos luminosos que resaltan sobre la placa fotográfica oscura. ¡Están diseminados por nuestro cuerpo!

— Siento informarle que usted tiene cáncer en una etapa muy avanzada —dice el médico—. Los tumores se han diseminado por el cuerpo. Tal vez la quimioterapia le de algunos meses más de vida.

Qumioterapia. Fuente: Wikimedia Commons.

Las sustancias químicas empleadas en la quimioterapia atacan principalmente a las células que se multiplican rápidamente; una característica típica de las células cancerosas, pero también, de las células del tejido intestinal, las del cabello y la sangre. Ellas también suelen ser víctimas inocentes de esta guerra química. Los efectos secundarios varían entre un paciente y otro, aunque el común denominador es la pérdida de cabello, peso y apetito, los vómitos y el cansancio.

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Los virus suelen ser muy específicos a la hora de actuar. No infectan cualquier célula sino que dependen de las señales químicas que estén presentes en su superficie. Una vez que reconocen su objetivo, el ADN —o ARN— del virus entra en la célula y se entierra en el genoma. Puede permanecer ahí latente por varias generaciones. Pero cuando se activa, utiliza las propias moléculas de su anfitrión para multiplicarse. La célula se convierte en una fábrica de virus, literalmente. Los virus que ahí se producen, ejercen una presión que la célula no puede contener y termina por explotar, liberando así la peligrosa carga que lleva. Los nuevos virus infectan a otras células y el ciclo se reinicia.

Los científicos estiman que entre el 65% y 70% de las células cancerosas son insensibles a las respuestas mediadas por los interferones, unas moléculas producidas por nuestro sistema inmunológico que, como su nombre lo indica, interfieren con la infección y replicación de los virus. Se sabe que los interferones no permiten el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (inhiben la angiogénesis), detienen el ciclo celular y activan la muerte celular programada (apoptosis); cosas que las células cancerosas tratan de evitar a toda costa. Es por esta razón que los cambios fisiológicos y metabólicos que se producen en los tumores favorecen la infección y replicación de los virus.

Y si consideramos que existen virus que pueden presentar una afinidad innata por las células cancerosas (llamados virus oncolíticos); uno de nuestros peores enemigos naturales ahora podrían convertirse en nuestros mejores aliados en la lucha contra el cáncer.

Virus del Herpes oncolítico. Fuente: Wikimedia Commons.

Infección de tumores

Algunos tipos de tumores sólidos, por ejemplo, producen grandes cantidades de una molécula llamada Necl-5, que es reconocida por un tipo de poliovirus. En el 2011, un grupo de investigadores del Centro Médico de la Universidad de Duke demostraron que un poliovirus genéticamente modificado llamado PVSRIPO podía acabar con los glioblastomas (un tipo de tumor cerebral), al menos, en el laboratorio. Es por esta razón que en la actualidad, el PVSRIPO viene siendo probado en humanos y ya se encuentra en la primera fase de los ensayos clínicos.

Asimismo, hace poco leímos en las noticias que una mujer había sido curada del cáncer usando una megadosis de un virus del sarampión genéticamente modificado. Resulta que este virus tiene una fuerte afinidad por una molécula llamada CD46 que se expresa en grandes cantidades en los mielomas múltiples (un tipo de cáncer de médula ósea).

Para entender mejor cómo funciona este mecanismo, imaginemos a CD46 y Necl-5 como si fueran cerraduras que están presentes en las “puertas de acceso” a las células cancerosas. Los virus, codifican en su genoma una única llave, por lo que deben buscar la puerta adecuada que podrían abrir. El poliovirus tiene la llave para la puerta Necl-5 y el virus del sarampión para la puerta CD46. Una vez que ingresan (infectan) a las células cancerosas, hacen lo que mejor saben hacer: secuestrar a la célula y convertirla en una fábrica de virus. Además, gracias a la ingeniería genética, los científicos pueden otorgarles otras llaves para que puedan ingresar a otros tipos de células cancerosas.

Virus del Herpes 6 ingresando a la célula a través del reconocimiento del antígeno CD46. Similar a lo que hace el virus del sarampión. Fuente: Tang & Mori, 2010.

 ¿Cómo evitar que los virus afecten células sanas?

Los virus oncolíticos diseñados para invadir tumores también podrían infectar células sanas, ya que estas podrían producir —aunque en menores cantidades— las cerraduras para las llaves que poseen los virus.

Una estrategia empleada por las células para evitar que los virus proliferen dentro de ellas es inactivar la maquinaria responsable de producir las proteínas virales: los ribosomas. Lo que hacen es usar una molécula llamada PKR para inactivar el factor de iniciación de la traducción eIF2 y así los ribosomas dejen de funcionar. Algunos virus como el HSV-1 son capaces de bloquear la acción de PKR para que la traducción de proteínas no se detenga.

Sin embargo, las células cancerosas también necesitan que los ribosomas trabajen al 100% para producir todas las proteínas necesarias para formar los tumores, por lo que buscan diferentes mecanismos para mantener activo y en grandes cantidades el eIF2. Una de ellas es bloqueando la acción de una molécula similar a PKR llamada TOR kinasa.

Entonces, lo que podemos hacer es diseñar virus oncolíticos que sean incapaces de bloquear la PKR. De esta manera, cuando infecten una célula cancerosa no tendrán problemas para replicarse porque en estas células, de por sí, la producción de proteínas no se detendrá; sin embargo, cuando infecten una célula sana no podrán hacerlo ya que no tienen la forma de activar la eIF2 para que los ribosomas funcionen adecuadamente.

El siguiente gráfico muestra seis mecanismos clave que usan las células tumorales que podrían ser usadas como blanco por los virus oncolíticos:

Virus oncolíticos diseñados para crecer en el nicho de los tumores. Fuente: Ilkow, et al., 2014.

Como hemos podido ver, los virus pueden ser nuestros mejores aliados para combatir diversos tipos de tumores. Cada virus tiene sus propias particularidades y es específico para un determinado tipo de células. Mediante el uso de la ingeniería genética los podemos volver más específicos hacia las células cancerosas y menos virulentos o inocuos para las células sanas, de esta manera, reduciríamos al mínimo cualquier riesgo de infección o efecto secundario no deseado.

Referencia:

 Ilkow CS, Swift SL, Bell JC, Diallo J-S (2014) From Scourge to Cure: Tumour-Selective Viral Pathogenesis as a New Strategy against Cancer. PLoS Pathog 10(1): e1003836. doi: 10.1371/journal.ppat.1003836