La Terapia de Células CAR T: Un Salto Cuántico en el Tratamiento del Cáncer Hematológico

El cáncer es una enfermedad causada por mutaciones genéticas que controlan el crecimiento normal en las células, lo que resulta en una proliferación descontrolada y posteriormente en la capacidad de extenderse a otros órganos (metástasis). Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cáncer es la principal causa de muerte en el mundo, y solo en 2023 se estima que hubo 20 millones de nuevos casos de cáncer y 9.7 millones de muertes. Actualmente, los tratamientos comunes incluyen cirugías, radioterapia, quimioterapia y terapias hormonales, dependiendo del tipo de cáncer y del paciente. En este contexto, la terapia con células CAR T se destaca como un tratamiento oncológico innovador.

Las células CAR T son linfocitos T modificados (glóbulos blancos), un tipo de célula sanguínea crucial en la respuesta inmunológica. Específicamente, en el tratamiento contra el cáncer, estas células son rediseñadas por ingeniería genética para atacar las células tumorales. ¿Cómo es esto posible y cómo se logra? Los linfocitos T del paciente se recolectan y se modifican en el laboratorio con el objetivo de que produzcan proteínas de superficie denominadas receptores de antígenos quiméricos (CAR, en sus siglas en inglés). Para ello, se utiliza un virus atenuado que inserta el material genético necesario a los linfocitos T. A continuación, se realiza una multiplicación de las células en el laboratorio para luego ser inyectadas al paciente donde seguirán su proliferación. Una vez en el organismo, los CAR en la superficie identificarán y se unirán a determinadas proteínas o antígenos “target” presentes en la superficie de las células tumorales para eliminarlas. En pocas palabras, es una terapia personalizada pues usa las propias células del paciente y mediante modificaciones funcionan como “armas” contra las células tumorales.

A la fecha este tipo de inmunoterapia dirigida solo tiene seis versiones aprobadas desde 2017, destinadas, hasta el momento, únicamente al tratamiento de tumores hematológicos, es decir, linfomas, algunas leucemias y mieloma múltiple. Estas seis terapias son, bajo sus nombres comerciales: Kymriah, Yescarta, Tecartus, Breyanzi, Abecma y Carvykti, cada una de las cuales tiene un antígeno blanco específico y una o varias enfermedades objetivo. Además, todas estas terapias están orientadas a pacientes con tumores “relapsed” (recaídos) o “refractory” (refractarios), es decir, para aquellos cuya enfermedad reapareció después de estar en remisión o que no responden a los tratamientos desde el inicio.

A nivel molecular, las terapias están dirigidas a los antígenos CD19 y BCMA de los linfocitos B (fábricas de anticuerpos), ya que frecuentemente el cáncer hematológico se origina en linfocitos B anormales. Ahora bien, ¿qué son los linfocitos B y en qué se diferencian de los linfocitos T? Los linfocitos B son células del sistema inmunológico que participan en la respuesta inmunitaria humoral (relacionada a la producción de anticuerpos). Los linfocitos B cancerígenos suelen expresar antígenos específicos en su superficie, como CD19 y BCMA, que no están presentes o están en muy baja proporción en las células normales. Dada la expresión de estas moléculas, los CAR de las células CAR T se unen específicamente a estos antígenos en las células cancerígenas, provocando su muerte.

La terapia con células CAR T ofrece alta eficacia y es una alternativa a la quimioterapia en ciertos tipos de cáncer. Según información del National Cancer Institute (NCI), esta terapia ha demostrado ser más efectiva que los tratamientos convencionales para pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) que recidivaron tras la quimioterapia inicial. Asimismo, se sugiere que podría reemplazar a la quimioterapia como tratamiento de segunda línea dado que es prometedor en niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) con alto riesgo de recurrencia.

En el artículo “Long-term outcomes following CAR T cell therapy: what we know so far” publicado en 2023 se evidenció que, a largo plazo, esta terapia es eficaz y tiene baja toxicidad general, con resultados positivos en linfoma de células B (LCB), leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) y mieloma múltiple resistente/refractario (RRMM), con tasas de respuesta altas y remisiones prolongadas. En cuanto a los efectos adversos a largo plazo, los más relevantes son el agotamiento de los linfocitos B, hipogammaglobulinemia (déficit de anticuerpos), citopenias (disminución de células), infecciones y neoplasias malignas secundarias (llamadas metastásicas, aunque son poco comunes). A pesar de estos riesgos, la terapia CAR T es una opción valiosa para el tratamiento de neoplasias hematológicas.

Actualmente, los estudios y ensayos se concentran en ampliar la variedad de antígenos objetivo de los CAR para atacar a diferentes tipos de cáncer con mayor especificidad. Asimismo, se investiga la posibilidad de dirigir esta terapia hacia tumores sólidos, aunque persisten desafíos como la identificación de antígenos exclusivos de los tumores no expresados en células sanas, las barreras físicas y moleculares, y la heterogeneidad de los tumores (ello debido a que el microambiente del tumor se compone de ambas). El potencial de la terapia con células CAR T seguirá expandiéndose y en un futuro cercano podremos cambiar las reglas del juego en la guerra contra el cáncer.