Descubren una nueva estrategia para prevenir la obstrucción de las arterias

Acelerar un proceso que se ralentiza a medida que envejecemos puede proteger contra la aterosclerosis, una de las principales causas de los ataques cardíacos y los accidentes cerebrovasculares, según un estudio publicado en línea en la revista ‘Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)’.

Los científicos de la Facultad de Medicina Albert Einstein, en Estados Unidos, dirigidos por la doctora española Ana María Cuervo, lograron minimizar la placa de estrechamiento de las arterias en ratones que, de otro modo, desarrollarían esas lesiones. Los investigadores lo consiguieron potenciando la autofagia mediada por chaperonas (CMA), un proceso de limpieza celular que la doctora Cuervo descubrió en 1993 y al que dio nombre en 2000.

“En esta investigación hemos demostrado que necesitamos la autofagia para protegernos de la aterosclerosis, que se agrava y progresa cuando la autofagia disminuye, algo que también ocurre cuando las personas envejecen”, explica la doctora Cuervo, profesora de biología molecular y del desarrollo y de medicina, titular de la Cátedra Robert y Renée Belfer para el Estudio de las Enfermedades Neurodegenerativas y codirector del Instituto de Investigación sobre el Envejecimiento en Einstein.

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“Pero igualmente importante es que hemos demostrado que aumentar la actividad de la AMC puede ser una estrategia eficaz para frenar la aterosclerosis y detener su progresión”, añade.

La AMC mantiene el funcionamiento normal de las células mediante la degradación selectiva de las numerosas proteínas que contienen. En la AMC, unas proteínas “chaperonas” especializadas se unen a las proteínas del citoplasma y las guían hasta unas estructuras celulares llenas de enzimas llamadas lisosomas para ser digeridas y recicladas.

La doctora Cuervo ha descifrado muchos de los actores moleculares que intervienen en la AMC y ha demostrado que la AMC, a través de su oportuna degradación de proteínas clave, regula numerosos procesos intracelulares como el metabolismo de la glucosa y los lípidos, los ritmos circadianos y la reparación del ADN.

También descubrió que la alteración de la AMC permite que las proteínas dañadas se acumulen hasta alcanzar niveles tóxicos, lo que contribuye al envejecimiento y -cuando la acumulación tóxica se produce en las células nerviosas- a las enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson, el Alzheimer y la enfermedad de Huntington.

Los logros de la doctora Cuervo fueron reconocidos en 2019 cuando fue elegida miembro de la Academia Nacional de Ciencias (NAS). En 1996, la NAS comenzó a invitar a sus miembros recién elegidos a presentar un artículo inaugural especial en PNAS que destacara las contribuciones científicas del miembro. Debido a los retrasos relacionados con la pandemia de COVID-19, el actual artículo sobre el papel protector de la AMC contra la aterosclerosis es el artículo inaugural de la doctora Cuervo en PNAS y se suma a su conjunto de trabajos sobre la importancia de la AMC.

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Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal causa de muerte en el mundo, y más del 80% de esas muertes por ECV se deben a infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares. La ECV, a su vez, suele estar asociada a la aterosclerosis: la acumulación de placa (un material pegajoso formado por grasa, colesterol, calcio y otras sustancias) en las paredes de las arterias. La acumulación de placa endurece y estrecha las arterias, impidiendo que lleven sangre oxigenada al músculo cardíaco (lo que provoca infartos), al cerebro (accidentes cerebrovasculares) y al resto del cuerpo.

Para investigar el papel de la AMC en la aterosclerosis, la doctora Cuervo y sus colegas fomentaron la aterosclerosis en ratones alimentándolos con una dieta occidental grasa durante 12 semanas y controlando la actividad de la AMC en las aortas de los animales afectadas por la placa.

La actividad de la CMA aumentó inicialmente en respuesta al desafío dietético, sin embargo, tras 12 semanas, la acumulación de placa era significativa, y prácticamente no podía detectarse actividad de la CMA en los dos tipos de células -macrófagos y células musculares lisas arteriales- que se sabe que funcionan mal en la aterosclerosis, lo que conduce a la acumulación de placa en las arterias.

“La AMC parecía ser muy importante para proteger a los macrófagos y a las células del músculo liso, ayudándoles a funcionar con normalidad a pesar de la dieta proaterosclerótica, al menos durante un tiempo, hasta que su actividad de AMC se detuvo básicamente”, apunta Cuervo.

Señala que al alimentar con la dieta alta en grasas a ratones que carecían totalmente de actividad de la AMC se obtuvieron pruebas aún más contundentes de la importancia de la AMC: placas casi un 40% más grandes que las de los animales de control que también seguían la dieta alta en grasas.

Los investigadores hallaron pruebas de que la actividad débil de la AMC se correlaciona con la aterosclerosis también en las personas. Algunos pacientes que han sufrido accidentes cerebrovasculares se someten a una intervención quirúrgica, conocida como endarterectomía carotídea, que elimina los segmentos de las arterias carótidas afectados por placas para reducir el riesgo de un segundo accidente cerebrovascular.

La doctora Cuervo y sus colegas analizaron la actividad de la AMC en segmentos de la arteria carótida de 62 pacientes que sufrieron un primer ictus y a los que se siguió durante tres años después de la operación.

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“Los pacientes con niveles más altos de AMC tras sus primeros ictus nunca tuvieron un segundo, mientras que los segundos ictus se produjeron en casi todos los pacientes con baja actividad de AMC --explica--. Esto sugiere que el nivel de actividad de la AMC tras la endarterectomía podría ayudar a predecir el riesgo de sufrir un segundo ictus y a orientar el tratamiento, especialmente en el caso de las personas con una AMC baja”.

El estudio es el primero que demuestra que aumentar la AMC podría ser una forma eficaz de evitar que la aterosclerosis se agrave o progrese. Los investigadores “aumentaron” genéticamente la AMC en ratones alimentados con una dieta occidental proaterosclerótica y rica en grasas, y los compararon después con ratones de control alimentados con la misma dieta durante 12 semanas.

Los ratones potenciados por la CMA presentaron perfiles lipídicos en sangre muy mejorados, con niveles de colesterol notablemente reducidos en comparación con los ratones de control. Las lesiones de placa que se formaron en los ratones alterados genéticamente fueron significativamente más pequeñas y de menor gravedad que las de los ratones de control. Afortunadamente, las personas no necesitan una alteración genética para beneficiarse de este hallazgo.

“Mis colegas y yo hemos desarrollado compuestos farmacológicos que se han mostrado prometedores para aumentar de forma segura y eficaz la actividad de la AMC en la mayoría de los tejidos de los ratones y en las células derivadas de seres humanos”, resalta la doctora Cuervo. Einstein ha registrado la propiedad intelectual de esta tecnología subyacente.