Cómo la diversidad genética de los peruanos podría contribuir al diseño de una nueva vacuna contra la tuberculosis

¿Puede la diversidad genética de los peruanos contribuir al desarrollo de una nueva vacuna contra la tuberculosis? Esa es una de las preguntas que buscará responder una investigación que se desarrollará en el país durante los próximos cinco años y que pretende convertir las particularidades genéticas de la población peruana y latinoamericana en una herramienta para combatir la enfermedad.

El proyecto será desarrollado a través del Fondo de Investigación contra la TBC, impulsado por la Fundación Romero en alianza con el Ragon Institute de Mass General Brigham, MIT y Harvard. Para su ejecución, el Grupo Romero aportará US$1 millón durante los próximos cinco años.

A diferencia de otros enfoques, los investigadores estudiarán primero cómo influye la diversidad genética en la respuesta inmunológica antes de seleccionar los componentes de una futura vacuna. El proyecto aprovechará investigaciones desarrolladas previamente en el Perú y combinará inteligencia artificial con experimentos de laboratorio. Al finalizar los cinco años, se espera contar con un diseño que permita avanzar hacia las siguientes etapas de desarrollo y evaluación.

La presentación reunió a Manuel Romero, presidente de la Fundación Romero; Marco Muñoz, director ejecutivo de Iniciativas Estratégicas del Ragon Institute; y Luis Dyer, ministro de Salud. También participaron Leonid Lecca, director de Socios en Salud, y Víctor Fuentes, gerente central de Economía del Instituto Peruano de Economía. Durante el encuentro se destacó la importancia de fortalecer la participación del Perú en el desarrollo de vacunas y aprovechar las capacidades científicas que ya existen en el país.

Uno de los investigadores detrás del proyecto es el Dr. Bryan Bryson, investigador principal del Ragon Institute y profesor asociado de Ingeniería Biológica del MIT. En conversación con El Comercio, explicó cómo los resultados de sus primeros experimentos lo llevaron a estudiar la diversidad genética, la importancia de las investigaciones desarrolladas previamente en el Perú y los desafíos que deberán superar para avanzar hacia una vacuna contra la tuberculosis.

―¿Qué significa este nuevo proyecto de investigación para la lucha contra la tuberculosis en el Perú y América Latina, y qué impacto esperan que tenga?

Creo que lo que he aprendido durante los últimos años realizando esta investigación es a preguntarme qué es lo que ve el sistema inmunológico. Porque eso es básicamente lo que intentas hacer cuando desarrollas una vacuna.

Lo que buscas es preparar al sistema inmunológico antes de que se encuentre con el microorganismo. Y hubo tres cosas que me sorprendieron. La primera es que, cuando piensas en un virus, tienes decenas de proteínas entre las cuales elegir. Pero cuando observas la tuberculosis, tienes miles. Entonces, eso te entusiasma.

Pero después te das cuenta de que, en realidad, es un número muy pequeño de proteínas de la tuberculosis el que probablemente reconoce el sistema inmunológico y que potencialmente podría incluirse en una vacuna. Eso fue realmente importante.

La segunda cosa importante fue que, si trabajo con un determinado perfil genético, obtengo una respuesta. Si trabajo con otro perfil genético, obtengo una respuesta ligeramente diferente.

Eso me sorprendió mucho porque la mayoría de las vacunas que hemos desarrollado han sido diseñadas para generar anticuerpos, y una proteína viral se comporta de la misma manera en todas las personas, siempre que no exista una variante del virus. Esto me introdujo a un nivel completamente nuevo de complejidad al diseñar vacunas que buscan generar inmunidad mediante células T.

En el campo del cáncer también están intentando desarrollar vacunas que aprovechen la inmunidad de las células T. Y existe tanta preocupación por la variación genética que no desarrollan una vacuna para toda una población, sino para una sola persona.

Están desarrollando una vacuna para una persona precisamente porque les preocupa la variación genética. Entonces, ¿por qué no deberíamos hacernos las mismas preguntas sobre la tuberculosis?

―Usted ha mencionado que el Perú tiene una gran diversidad genética. ¿Eligieron al país por esa razón?

Hay una razón personal, una pregunta científica y también la posibilidad de aprovechar las relaciones que ya teníamos. Así que mi respuesta tiene tres partes.

Mi hermano menor vivió en el Perú durante mucho tiempo. Mi sobrino es peruano. Así que tengo una conexión familiar con el Perú.

También tengo una conexión familiar con América Latina porque mi abuelo nació en Panamá y mi abuela nació en Puerto Rico. Las enfermedades infecciosas tuvieron un impacto muy importante en ellos como familia.

Además, las personas de mi entorno de investigación ya tenían colaboraciones muy sólidas con el Perú. Cuando estábamos desarrollando nuestra primera vacuna, nos preguntábamos “vemos estas proteínas en el laboratorio, pero ¿qué tan importantes son realmente?”.

Y fue precisamente un conjunto de datos del Perú lo que me hizo pensar que eso no puede estar ocurriendo por casualidad, porque dos de las proteínas que observábamos con mucha frecuencia eran proteínas frente a las cuales los peruanos con tuberculosis estaban generando respuestas inmunológicas.

Así que pensé en cuáles son las probabilidades de que esto ocurra. Estamos haciendo estos experimentos en nuestro laboratorio. Entonces apareció esta oportunidad y tuvo mucho sentido preguntarnos cómo podíamos dar el siguiente paso. No se trataba solamente de revisar lo que alguien había publicado, sino de establecer una colaboración activa.

Fue entonces cuando Socios En Salud cobró importancia, porque yo ya tenía colaboraciones con personas de mi entorno de investigación y ellos facilitaron esa conexión.

Si logramos comprender realmente cómo desarrollar vacunas, debemos partir de la hipótesis de que necesitamos una sola vacuna. Probablemente no tendremos una vacuna personalizada contra la tuberculosis durante mi vida.

Por lo tanto, necesitamos desarrollar una vacuna que funcione para una población muy amplia. Si podemos utilizar al Perú casi como un prototipo para establecer las reglas, porque existe tanta diversidad genética, podremos preguntarnos cómo diseñar una vacuna para una población genéticamente muy heterogénea.

¿Y cómo hacerlo desde una perspectiva de justicia? ¿Cómo hacerlo desde una perspectiva de bienestar social? Creo que el Perú puede establecer un modelo no solamente para otros países, sino también para otras enfermedades infecciosas para las cuales todavía no tenemos vacunas.

―¿Qué diferencia a esta investigación de los esfuerzos anteriores para desarrollar una vacuna contra la tuberculosis y por qué es importante considerar la diversidad genética de los peruanos y latinoamericanos?

Cada investigador tiene una estrategia diferente. Eso es lo interesante de la investigación. Pero algunas estrategias requieren dar ciertos saltos de fe cuando se pasa a los seres humanos.

Cuando empecé a trabajar en tuberculosis, acababan de realizar un ensayo de una vacuna a gran escala, con una inversión de 250 millones de dólares, que no alcanzó el nivel de eficacia que esperaban. Simplemente no funcionó. Eso siempre me hizo pensar en cuál era la estrategia para desarrollar una vacuna.

Muchas veces partimos de observaciones que pueden provenir de un número limitado de personas o incluso de ratones. Y después damos el salto de asumir que esos resultados se trasladarán perfectamente a los seres humanos. Yo quería plantear otra pregunta.

También trabajo en el MIT, donde medir las cosas es prácticamente un lenguaje del amor. Le dices a alguien que necesitas medir algo y aparece con 75 reglas.

Esta era una oportunidad para adoptar un enfoque diferente. ¿Qué pasaría si, en lugar de hacer una suposición o una predicción mediante un algoritmo, pudiéramos realizar directamente la medición?

Era una medición sobre la que, si leías artículos científicos, encontrabas constantemente investigadores diciendo que deseaban poder realizarla. Nosotros comenzamos a trabajar en esta pregunta justo cuando la tecnología había avanzado lo suficiente como para permitirnos hacer esa medición directamente.

Y eso fue lo que marcó la diferencia. En lugar de utilizar una herramienta que ya existía, pudimos incorporar una herramienta completamente nueva para abordar el problema. Cuando empezamos, yo no sabía qué íbamos a encontrar. Sinceramente, no tenía idea. Haces estos experimentos esperando encontrar algo.

De hecho, el primer estudiante que trabajó en el proyecto quería cambiar de investigación porque me dijo “hay 4.000 proteínas, pero solamente encontré un péptido de una proteína”. Y yo le respondí que eso era increíble.

Después empezamos a realizar otros experimentos. Al principio ni siquiera estábamos controlando la genética porque no pensábamos que fuera a representar un problema tan importante.

Trabajábamos con diferentes perfiles genéticos de manera aleatoria. Pero cada vez que utilizábamos un donante de sangre diferente, sin siquiera controlar sus características genéticas, encontrábamos tipos similares de proteínas, aunque las proteínas específicas eran diferentes.

Entonces pensé que quizá necesitábamos prestar mucha más atención a la variación genética de lo que habíamos hecho hasta ese momento. Porque muchas personas te dirían que eso no debería importar. Pero resulta que importa muchísimo.

Cuando empecé a pensar en el mapa de la tuberculosis, me di cuenta de que una vacuna tendría que funcionar en muchas regiones geográficas diferentes.

Y si solamente tenemos un número limitado de oportunidades durante nuestra vida para realizar ensayos de vacunas contra la tuberculosis a gran escala, ¿por qué no plantearnos algunas preguntas antes de hacer esos ensayos?

Por ejemplo, ¿los componentes que estamos incorporando en una vacuna para determinada población también funcionarán en otra?

Incluso si le preguntas a alguien que investiga con ratones, te dirá esto no funciona en este ratón, solamente funciona en este otro. Entonces, si ocurre en ratones, ¿por qué no podría ocurrir también en las personas? Fue entonces cuando realmente me motivó esta pregunta sobre la importancia de la diversidad genética.

Hay muchas investigaciones anteriores que han demostrado que, cuando cambias los alelos, estos se comportan de maneras muy diferentes. Eso ya lo sabíamos. Lo que no sabíamos era cuán extremo podía ser ese impacto en el caso de la tuberculosis.

Por eso empecé a conversar con otras personas y a decirles que realmente necesitábamos considerar la variación genética. Miro a mi propia familia y veo cuánta variación genética existe solamente entre nosotros.

Entonces pensé que esto debía convertirse en un principio fundamental del diseño. Quizá eso tenga que ver con mi formación como ingeniero, porque cuando desarrollas una tecnología piensas en todos sus posibles usuarios. ¿Cómo van a interactuar los diferentes usuarios con mi tecnología?

Por ejemplo, si le doy mi iPhone a mi abuela, ella se lo acerca mucho a la cara. Otras personas utilizan las tecnologías de maneras muy diferentes, pero aun así tienen que funcionar para todos.

Si no comprendemos todos esos diferentes usos y todas las poblaciones en las que una vacuna podría ser útil, o incluso en algunos casos no serlo, entonces no estamos haciendo un buen trabajo desde el punto de vista de la ingeniería al intentar desarrollar algo para una población diversa.

―¿Cómo ayudará la inteligencia artificial a identificar los componentes más prometedores para una nueva vacuna contra la tuberculosis y qué desafíos esperan enfrentar?

Este es un verdadero desafío. Hay varios desafíos. Muchos de los modelos de inteligencia artificial que existen podrían utilizarse para decir que tomemos todas las proteínas de la tuberculosis, introduzcámoslas en un modelo de inteligencia artificial y dejemos que nos dé una respuesta.

Pero muchos de esos han sido entrenados con una cantidad muy limitada de variación genética. Una de las cosas que intentamos hacer con esta investigación es incorporar una mayor variación genética en las mediciones reales, de manera que esos resultados se conviertan en nuevos datos para los modelos.

Así, estaríamos entrenando a la inteligencia artificial con una representación mucho mayor de la diversidad genética. De hecho, esta semana publicaremos un artículo sobre dos de los alelos más comunes en el Perú. Estamos muy entusiasmados con eso.

Existe una oportunidad, pero también debemos ser conscientes de las limitaciones que pueden tener algunos de estos sistemas de inteligencia artificial debido a la manera en que fueron entrenados.

Debemos comprender para qué son realmente buenos y para qué no lo son tanto. Por ejemplo, en el caso de muchas de las proteínas de la tuberculosis que intentamos comprender, nadie ha logrado determinar su estructura.

Los modelos de inteligencia artificial que predicen estructuras de proteínas son extraordinarios. Pero los modelos de inteligencia artificial que deberían incorporar la variación genética no han sido entrenados con tanta diversidad genética. Por eso los utilizo, pero con cuidado.

―5. ¿Qué papel específico desempeñarán los científicos y laboratorios peruanos en esta investigación y cómo podría esta colaboración fortalecer las capacidades científicas del Perú?

En realidad, estamos aprovechando una infraestructura de investigación muy importante que los investigadores peruanos ya han desarrollado para estudiar estas cuestiones biológicas.

Hay investigadores de UTEC que han estado realizando un trabajo extraordinario llamado Proyecto Genoma Peruano. Han estado secuenciando genomas para comprender la variación genética. Lo que todavía no han estudiado profundamente es la variación genética de una región específica. Pero ellos ya tienen los datos.

Hemos estado conversando con ellos sobre cómo utilizar esa información para crear un nuevo conjunto de datos que nos permita determinar qué alelos deberíamos analizar en el laboratorio.

En ese sentido, ellos ya han tomado la iniciativa, aunque quizá ni siquiera eran conscientes de ello. Lo que les estamos diciendo es que ya cuentan con información que puede acelerar estas investigaciones. No necesitamos repetir un experimento que alguien ya realizó. Ese es un ejemplo.

Considero que la investigación sobre diversidad genética realmente debería desarrollarse en el Perú y estar liderada por científicos peruanos. Y ellos ya están haciendo ese trabajo. Simplemente se trata de formular una nueva pregunta a partir de los datos que ya han recopilado.

Lo segundo es que he aprendido mucho observando cómo otras personas desarrollan colaboraciones internacionales. Una de las cosas que he aprendido es que estas colaboraciones deben ser enriquecedoras para todos los participantes.

Nosotros contamos con tecnologías muy particulares que esperamos que más personas puedan utilizar en el mundo, pero, francamente, son bastante costosas.

Al mismo tiempo, las personas deberían tener la oportunidad de venir, aprender y observar cómo funcionan esas tecnologías, porque a medida que sus costos disminuyan, más investigadores podrán utilizarlas.

Por ejemplo, nosotros realizamos experimentos con células en placas de Petri, en un laboratorio de Boston, Massachusetts.

Una de las cosas que realmente esperamos hacer con Socios En Salud, porque ellos ya tienen experiencia en este campo, es trabajar con poblaciones de pacientes aquí.

Podríamos decirles: “Esta es la lista de proteínas que consideramos interesantes. Estas son las secuencias de los péptidos”. Nos encantaría colaborar para desarrollar estudios muy específicos en los que podamos presentar todas nuestras predicciones y los resultados de nuestros experimentos, y preguntarnos cuáles de ellos generan respuestas inmunológicas en personas reales aquí.

La idea sería elaborar esas listas, enviar los reactivos y quizá enviar también a algunas personas para brindar apoyo, pero los investigadores peruanos realizarían la investigación. La intención específica no es sacar nada del Perú.

Se trata de aportar una dimensión adicional desde lo que podemos hacer con nuestra investigación y llevar ese conocimiento al Perú para que los científicos de aquí puedan continuar trabajando.

La parte que probablemente no se realizará aquí en el corto plazo es la medición, porque los instrumentos cuestan un millón de dólares, incluso más de un millón de dólares, y requieren capacitación.

La idea es desarrollar una lista de genes candidatos que las personas tienen en Perú. En Estados Unidos podemos modificar células mediante ingeniería genética para que tengan esos alelos o incluso obtenerlas a través de un banco de sangre.

Utilizamos esa información para priorizar los experimentos que realizamos y, posteriormente, elaboramos nuestra lista. Después compartimos esa lista con nuestros colaboradores en el Perú. Y nos preguntamos qué reactivos y qué funciones se necesitan para investigar lo que ocurre en las personas que viven con tuberculosis y analizar aquí sus respuestas inmunológicas.

La idea es que probablemente realicemos nuestros experimentos en Boston, utilizando los datos sobre diversidad genética que ya se han generado en el Perú.

Después enviaremos esos resultados, junto con los reactivos, para trabajar de manera colaborativa y preguntarnos cuánto de lo que observamos en los experimentos de laboratorio ocurre realmente en las personas.

―El proyecto tiene una duración prevista de cinco años. ¿Qué resultados esperan alcanzar durante este periodo y cuánto tiempo adicional podría transcurrir antes de que una vacuna esté lista para su uso en humanos?

Mi objetivo al finalizar el proyecto es conocer la diversidad genética. Será imposible conocerla completamente, pero queremos tener una buena comprensión de ella e intentar alcanzar una cobertura de al menos el 80% de la variación genética conocida.

Eso es lo que quiero lograr. Creo que alcanzar el 80% sería extraordinario. Si conseguimos cubrir ese 80%, el siguiente objetivo será preguntarnos cuál es el número mínimo de proteínas de la tuberculosis que necesitamos para cubrir ese porcentaje de variación genética.

Entonces, al finalizar los cinco años, podríamos decir que tenemos un diseño basado en nuestros datos y mediciones, que cubriría determinados alelos y que estimamos que representa el 80% de la variación genética conocida.

También comenzaríamos a desarrollar las formas de diseñar esas proteínas y vacunas basadas en proteínas o ARN, de manera que el sistema inmunológico pueda reconocer exactamente lo mismo.

―¿Podría el Perú convertirse en un actor clave en el desarrollo de la próxima generación de vacunas?

Absolutamente. Creo que el Perú ya ha estado a la vanguardia en tuberculosis en lo que respecta a estudios de medicamentos, como las investigaciones sobre antibióticos. Y no hay ninguna razón para que no pueda estar también a la vanguardia en la comprensión de esta variación genética.

De hecho, Socios en Salud han realizado trabajos extraordinarios que nos ayudan a comprender cómo la variación genética de la bacteria, junto con la variación genética de las personas, influye en los resultados de la enfermedad.

Así que el Perú ya ha estado presente en este campo. Quizá ese trabajo no sea tan conocido o valorado, pero ya está generando un impacto.

Esta investigación no tendrá consecuencias solamente para las vacunas. También será importante para cualquier ámbito en el que estos genes desempeñen un papel, como los trasplantes y otros patógenos. Por todas estas razones, comprender esta dinámica será muy importante.

Tenemos una oportunidad para comprender mejor el sistema inmunológico, porque es un sistema influido por la genética. Cuanto más podamos comprender cómo los genes influyen en el funcionamiento del sistema inmunológico, mejor.

La riqueza de la diversidad genética del Perú solamente nos ayuda a comprender cuán complejo es realmente este sistema.