COVID-19 | ¿Es el sistema inmunológico de las mujeres más robusto que el de los hombres?

Las diferencias siempre han estado ahí, pero la enfermedad causada por el SARS-Cov-2 las ha resaltado aún más:

Las mujeres tienden a responder de manera más eficaz a varios tipos de infecciones.

Las razones no están del todo claras, hay hipótesis y teorías que apuntan a procesos que se dan dentro de los sistemas inmunológico y endocrino.

En febrero, pocas semanas después de que comenzara el brote del nuevo coronavirus, China reportaba que más hombres que mujeres estaban siendo afectados.

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Tras convertirse en una pandemia, esa situación se registra en otros países.

“Ahora tenemos datos claros que sugieren que el panorama inmunológico en los pacientes con COVID-19 es considerablemente diferente entre los sexos y que estas diferencias podrían ser la base de una mayor susceptibilidad a la enfermedad en los hombres”, señaló Akiko Iwasaki, profesora de Inmunobiología y Biología Molecular, Celular y del Desarrollo de la Universidad de Yale, en Estados Unidos.

Iwasaki lideró un estudio que fue publicado el 26 de agosto en la revista Nature y que ofrece posibles explicaciones biológicas de por qué los hombres son más propensos a padecer cuadros severos de la COVID-19.

“Sex differences in immune responses that underlie COVID-19 disease outcomes” (“Diferencias de sexo en las respuestas inmunitarias que subyacen a los resultados de la enfermedad COVID-19”) arroja luces sobre cómo reaccionan los sistemas inmunológicos de algunas mujeres y hombres al SARS Cov-2, aunque, como le dijo uno de los autores a Yale News, se necesitan más estudios con grupos más grandes para validar los hallazgos.

Entre citocinas y células T

Los investigadores compararon a pacientes de ambos sexos y encontraron “diferencias clave en la respuesta inmune durante las primeras fases de la infección”, informó la Escuela de Medicina de Yale.

Una de ellas es la presencia en los hombres de niveles más altos de citocinas, que son proteínas que se despliegan como parte de la reacción inmune innata del cuerpo.

“Este es un primer contraataque general a los patógenos invasores, en el que las células inmunes son llamadas al sitio de una infección, creando inflamación del tejido afectado como una barrera física contra el patógeno invasor para promover la curación”, explica la universidad.

Pero, en los casos graves de covid-19, cuando las citocinas se vuelven demasiado abundantes desatan lo que se conoce como una “tormenta de citocinas”, la cual hace que “se acumulen fluidos en los pulmones, privando al cuerpo de oxígeno y potencialmente provocando shock, daño tisular y múltiples fallas en los órganos”.

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En el caso de las mujeres, los investigadores hallaron que tenían una activación “más robusta” que los hombres de las células T, glóbulos blancos del sistema inmunológico que tienen la capacidad de identificar patógenos invasores y destruirlos.

“Las observaciones a lo largo del tiempo revelaron que las respuestas deficientes de las células T en los hombres llevaron a un empeoramiento de la enfermedad. Cuando las pacientes tenían niveles de citocinas innatas muy elevados, también empeoraban”, señaló el comunicado.

“Además, se observó que los hombres mayores, pero no las mujeres mayores, tenían respuestas de células T significativamente peores que los pacientes más jóvenes”.

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Y ahí entra otro elemento que es clave: las diferencias que presentan los sistemas inmunológicos de hombres y mujeres mayores.

Para ahondar en ese aspecto, BBC Mundo entrevistó a la doctora Duygu Ucar, quien es profesora asociada del Laboratorio Jackson en Estados Unidos.

Ucar desarrolla modelos computacionales con datos genómicos para estudiar la regulación genética y recientemente lideró un estudio que examinó las diferencias que se presentan en los sistemas inmunológicos de ambos sexos al envejecer.

La entrevista ha sido editada por razones de claridad y concisión.

¿Existe evidencia que muestra que el sistema inmunológico de las mujeres es más fuerte que el de los hombres?

Considero que decir “más fuerte” no es el término más adecuado, pero lo que hemos observado en nuestro estudio es que el sistema inmunológico de la mujer cambia menos con la edad en comparación con el del hombre.

Una observación sorprendente que hicimos tiene que ver con el componente de las células B, que son las que producen los anticuerpos que neutralizan los virus.

En el grupo de 172 participantes de la investigación, encontramos que con la edad las cantidades de esas células disminuyeron en los hombres.

Eso no sucedió en las mujeres, ellas no perdieron sus células B, y el mismo patrón lo observamos en otro estudio hecho en Francia.

Decir que es “más fuerte” no es lo adecuado porque tener una inmunidad potenciada puede ser un arma de doble filo: si tienes un sistema inmune muy activo, podrías ser propenso a las enfermedades autoinmunes, por ejemplo.

Los sistemas inmunológicos de hombres y mujeres cambian de distinta manera a medida que envejecen: el de la mujer experimenta transformaciones menos significativas.

Las células B maduran en la médula ósea y sus respuestas a infecciones como la causada por el SARS Cov-2 son muy importantes.

En nuestra investigación vimos que la cantidad de células B en la sangre era similar en mujeres jóvenes y mayores. Pero en el caso de los hombres mayores, el número era significativamente menor.

Desconocemos las razones detrás de esto, pero el hecho de que los hombres no tengan tantas células B a medida que envejecen podría volverlos un poco débiles en sus respuestas humorales con el paso de los años.

Estaba viendo un estudio realizado en China, en el que se compararon las respuestas de anticuerpos de un grupo de pacientes infectados con SARS Cov-2 y se encontró que en los casos severos, las respuestas de las células B en los hombres no fue tan fuerte como las de las mujeres.

Esa podría ser una de las formas en las que el sistema inmunológico de las mujeres da una mejor pelea contra este virus, al desarrollar respuestas de anticuerpos más fuertes vía las células B.

Hay evidencia de que las mujeres resisten mejor ciertas enfermedades infecciosas. ¿Estamos hablando de infecciones causadas por virus?

No siempre es así, hay algunos casos en los que las mujeres son más propensas a sufrir enfermedades infecciosas graves.

Pero, en general, una mujer se enfrenta mejor a las enfermedades infecciosas que el hombre, según los estudios actuales.

No tenemos certeza de por qué sucede, pero probablemente aprendamos mucho más sobre eso con el SARS Cov-2 porque presenta una discrepancia de sexo sorprendente.

Si nos fijamos en la covid-19, existen grandes diferencias entre hombres y mujeres en términos de la tasa de mortalidad y del número de casos graves.

Hay muchos estudios que no separan a hombres y mujeres, pero esta distinción que estamos viendo generará un cambio y presionará para que se tome en consideración el género en la toma de decisiones clínicas.

¿Qué le han enseñado sus estudios en los que combina la biología con la ciencia computacional sobre el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad y el sistema inmune de las mujeres?

Empezamos a enfocarnos en las diferencias de los sexos hace un par de años.

Una de las características del envejecimiento del sistema inmunológico es el aumento de la inflamación: la inflamación sistémica aumenta en el torrente sanguíneo y probablemente también en los tejidos.

Algo que observamos en nuestro estudio, tras generar una gran cantidad de datos genómicos y de realizar diferentes análisis computacionales, fue que este aumento del síndrome de inflamación que ocurre con la edad era mucho más fuerte en los hombres que en las mujeres.

Eso es probablemente una buena noticia para luchar contra muchas enfermedades, no solo infecciosas sino también de otro tipo, porque el aumento de la inflamación contribuye a que se desarrollen dolencias y a que potencialmente se desencadenen otras.

Ese fue un hallazgo interesante y otro bastante sorprendente, que tiene sentido con el análisis de tendencias de los datos genómicos, es uno al que llegamos utilizando algunos métodos estadísticos que nos mostraron que los cambios que comienzan con la edad en hombres y mujeres tienen una diferencia de tiempo.

Las variaciones en el sistema inmunológico de los hombres ocurren a mediados de los 60 años, mientras que en las mujeres estos cambios se retrasan alrededor de cinco años. Así lo vimos en nuestro grupo de estudio.

Eso intriga porque en la población que estudiamos, la diferencia en la esperanza de vida en promedio es de alrededor cinco años entre hombres y mujeres.

Por lo tanto, en este punto se trata un poco de especulación, pero el hecho de que el sistema inmunológico de los hombres esté envejeciendo aproximadamente cinco años más rápido, también podría tener un impacto en que hayan diferencias en la esperanza de vida.

¿Covid-19 nos está dando claves sobre cuán eficiente es el sistema inmune de las mujeres comparado con el de los hombres?

Sabemos que existen importantes diferencias relacionadas con el sexo, no todos los países llevan un buen registro de cuántos hombres y cuántas mujeres están afectados, pero entre los países que tienen buenos récords (incluidos los informes iniciales de China, Italia y algunos estados de Estados Unidos), las podemos ver.

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Incluso si los hombres y las mujeres se infectan al mismo ritmo, los hombres tienen más probabilidades de morir a causa de esta enfermedad que las mujeres y, en algunos países, esta diferencia se acerca al doble.

La proporción cambia un poco entre un país y otro, pero muchos han informado sobre el contraste en las tasas de mortalidad por covid-19: por cada mujer que muere, tenemos entre 1,5 y 2 hombres que fallecen por esa enfermedad.

Lo que significa que cuando las mujeres contraen este virus, pueden desarrollar una respuesta inmune más fuerte. Aquí puedes usar el término “más fuerte”. Por supuesto, hay que tener en cuenta que esto todavía es nuevo y todos estamos aprendiendo.

Sin embargo, parece que al menos según algunos informes iniciales de Estados Unidos y China, los hombres que tienen covid-19 tienen respuestas inflamatorias más fuertes y esto también se ha relacionado con los cuadros más graves de la enfermedad.

El estudio que mencioné sobre China también mostró que las mujeres pueden generar mejores respuestas de células B que los hombres cuando tienen COVID-19.

Creo que todo esto nos está enseñando las implicaciones clínicas de algunas de las observaciones que hicimos usando datos genómicos. Por lo que será interesante en el futuro poder vincular los patrones genómicos con los resultados clínicos e, incluso, dar un paso más para innovar en tratamientos personalizados para los pacientes.

¿Cuánto tiempo lleva enfocada en el sistema inmunológico y que ha sido lo más fascinante que ha encontrado en relación a las mujeres?

Hace siete años comencé a trabajar en el sistema inmunológico, que es un tema fascinante, sinceramente.

En el Laboratorio Jackson, empecé a trabajar en estrecha colaboración con varios de los inmunólogos del instituto como Jacques Banchereau y Karolina Palaucka

En estos siete años, lo más fascinante para mí ha sido nuestro estudio reciente, donde describimos las diferencias que existen entre los sexos en el proceso de envejecimiento del sistema inmunológico.

Algo que fue sorprendente y clínicamente relevante fue que observamos que el sistema inmunológico de un hombre mayor y el de una mujer mayor son muy diferentes entre sí: las mujeres mayores tienen más actividad genómica para promover las respuestas de las células B y T, pero los hombres mayores tienen más actividad que genera inflamación.

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Aunque la pandemia ha sido algo muy duro para todos nosotros, lo que ha sido realmente interesante para mí en los últimos meses, es que se ha dado una especie de prueba de concepto de nuestras observaciones.

Si alguien me hubiera preguntado sobre nuestras observaciones en términos de diferencias de sexo y la covid-19, teniendo como base nuestros datos, hubiese predicho que las personas más afectadas serían las mayores y entre ellas, los hombres.

Es importante ver las implicaciones clínicas de nuestras observaciones, porque nosotros no necesariamente vemos pacientes.

Lo interesantes es que estas herramientas genómicas y computacionales pueden potencialmente ayudar a predecir quién se verá más afectado por este virus.

¿Los estrógenos desempeñan un rol en el sistema inmunológico?

Las hormonas sexuales definitivamente juegan un rol en las funciones y respuestas de las células inmunes.

Este tema ha sido estudiado extensamente por otros científicos. Se sabe que las hormonas sexuales afectan e incluso interactúan directamente con las células inmunitarias y tienen implicaciones directas en la forma en que reaccionan a los desafíos inmunitarios.

Lo que encontramos en nuestro estudio fue muy interesante porque a medida que envejecemos, los niveles de hormonas sexuales disminuyen, por lo que nuestra expectativa era: si los niveles de hormonas sexuales disminuyen después de cierta edad, los sistemas inmunológicos masculino y femenino deberían verse y comportarse de forma mucho más similar porque el efecto de dichas hormonas se borra o se diluye, pero no observamos eso, así que eso fue un poco sorprendente.

Por el contrario, observamos que después de los 65 años las diferencias aumentan entre el hombre y la mujer.

Y los cromosomas también influyen ¿no?

Las mujeres tienen dos copias del cromosoma X y los hombres tienen una sola copia de él y un Y adicional.

El cromosoma X contiene la mayor cantidad de genes relacionados con el sistema inmunológico. Hay cientos de genes que desempeñan funciones en el sistema inmunológico y están en el cromosoma X.

El hecho de que las mujeres tengan dos copias de los cromosomas X y los hombres tengan una definitivamente contribuye a algunas de estas diferencias en el sistema inmunológico.

No analizamos el papel de la genética en nuestros estudios, pero ha habido otras investigaciones que muestran que importantes receptores de células inmunes que se encuentran en el cromosoma X, como el TLR 7, se expresan de manera distinta en hombres y mujeres debido a discrepancias genéticas.

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